О сочетанном применении иммуномодуляторов при лечении инфекционных заболеваний у мелких домашних животных

Введение

Проблема поиска и правильного использования иммуномодулирующих препаратов при лечении и профилактике инфекционных болезней животных остается крайне актуальной. Это связано с тем, что, во-первых, применение средств специфической антимикробной терапии (антибиотики и противовирусные препараты), как правило, недостаточно эффективно у особей с исходно пониженной функциональной активностью иммунной системы, а во-вторых, сами эти средства зачастую оказывают иммуносупрессивное воздействие. Поэтому применение иммуномодуляторов, стимулирующих иммунореактивность организма, в большинстве случаев повышает эффективность антимикробной терапии.

Понятие об иммуномодуляторах

Термин "иммуномодулятор" исторически вырос из понятия "адъювант", которое, в свою очередь, представляется одним из наиболее расплывчатых медико-биологических понятий. Обычно под адъювантом (от латинского Ad + juvare jut, что означает "помощь") подразумевают любую субстанцию, которая при введении с антигеном неспецифически стимулирует антигенспецифический иммунный ответ или вызывает его поликлональную активацию.

Сам термин "адъювант" ввел в 1925 г. Гастон Рамон, обнаруживший способность стимулировать иммунный ответ по отношению к дифтерийному и столбнячному анатоксинам у таких веществ как агар, крахмальное масло, лецитин, алейроновые зерна и даже хлебные корочки. Этот термин широко использовали до начала 70-х гг., пока окончательно не убедились, что решающее влияние на уровень иммунореактивности оказывает относительное содержание адъюванта при введении – если его брали слишком много, то ответ на белковый антиген развивался слабый, уровень синтеза антител резко падал. Противоречивые результаты получали и при варьировании последовательности введения антигена и адъюванта. Вскоре выяснилось, что любые вещества и агенты, обладающие адъювантной активностью, при определенных дозах способны проявлять и иммуносупрессивные свойства. Тогда в научной литературе утвердился термин "неспецифический модулятор иммунологической реактивности" или "иммуномодулятор" (ИМД), который уже учитывал двойственный характер воздействия адъювантов на иммунную систему.

В настоящее время ИМД называют вещества, способные позитивно или негативно модулировать иммунореактивность организма (в зависимости от ее исходного уровня), и повышать его естественную резистентность – способность противостоять инфекции. Изменение иммунореактивности в ответ на введение ИМД зависит от множества факторов (химическая структура ИМД, доза, способ и схема введения, и т.д.). К сожалению, не все врачи понимают, что практически любой ИМД имеет предельно допустимую дозу, превысив которую, можно вместо ожидаемой стимуляции иммунного ответа получить иммуносупрессию. Важно также знать, какое звено в системе иммунитета поражается, и какой препарат нужно использовать при лечении конкретной инфекции. Показанием для применения ИМД служит любая иммунологическая недостаточность, вызванная острой или хронической инфекцией, стрессом, антибиотико- или медикаментозной терапией, антгельминтиками и т.д. Поскольку инфекционные заболевания практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальным представляется научно обоснованный подход к выбору тех ИМД, которые способны повышать естественную резистентность организма за счет стимуляции функциональной активности фагоцитирующих и антигенпрезентирующих клеток, выработки антител, усиления цитотоксической активности лимфоцитов и естественных киллерных клеток, индукции синтеза интерферона и других цитокинов. Их можно применять для лечения иммунодефицитных состояний, вызванных бактериальными и вирусными инфекциями, а также для профилактики инфекционных заболеваний. Основной стратегический вопрос применения ИМД при инфекции заключается в том, чтобы вычленить те звенья в иммунной системе, на которые можно нацеленно воздействовать таким образом, чтобы добиться желаемого результата. С помощью такого подхода можно сразу убить двух зайцев: мобилизовать внутренние резервы самого организма, повысив его естественную резистентность, и отказаться от применения сильнодействующих и токсичных противовирусных препаратов и/или антибиотиков (или хотя бы – снизить их дозы). Очевидно, что сам по себе ни один из существующих ИМД не сможет стать пресловутой "магической пулей", но правильно подобранным сочетаниям ИМД, по-видимому, принадлежит будущее в иммунотерапии инфекционных заболеваний.

Применение ИМД при инфекционных заболеваниях мелких домашних животных

В настоящее время в ветеринарной практике наиболее широко применяются такие ИМД как анандин, гамавит, гликопин, достим, иммунофан, максидин, мастим, нуклеинат натрия (чаще – в составе гамавита), риботан, ронколейкин, фоспренил и ряд других (1). При вирусных инфекциях (успех терапии которых напрямую зависит от ранней стимуляции синтеза цитокинов, обеспечивающих формирование иммунного ответа), целесообразно применять ИМД, способные восстановить ранние цитокиновые реакции, подавленные вирусами. Так, в течение первых двух суток клинически выраженного заболевания показано применение ИМД, стимулирующих продукцию интерферона (ИФН), а также других факторов естественной резистентности организма (например, ИЛ-12, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2). Предпочтение следует отдавать ИМД природного происхождения, которые, как правило, не обладают побочными эффектами (1). Логичнее при этом использовать индукторы ИФН (интерфероногены), а не сами ИФН, в том числе – рекомбинантные. Это связано, в частности, с тем, что индукторы ИФН стимулируют синтез не только эндогенного ИФН, но также, в большинстве случаев, запускают синтез и продукцию других цитокинов, прежде всего, Th1 ряда. Такими свойствами обладают, в частности, максидин, фоспренил, достим, риботан и сальмозан. Кроме того, в раннем противовирусном процессе активно участвуют неспецифические естественные киллеры (ЕКК). Эти клетки после активации и пролиферации синтезируют и секретируют провоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, способствующих прерыванию цикла репродукции вируса в инфицированной клетке. Ввиду этого при лечении вирусных инфекций целесообразно применение ИМД, стимулирующих ЕКК. Наоборот, на поздних стадиях вирусного заболевания избыточная стимуляция цитокинов может привести к развитию целого ряда иммунопатологических реакций и усугубить состояние организма. В таких случаях наиболее эффективно применение препаратов, непосредственно воздействующих на размножение вирусов в клетках-мишенях, или обладающих системным воздействием, например – фоспренила.

ИМД на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) при введении в организм способны восполнить дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов, что особенно важно при тяжелых поражениях иммунной системы, когда ее компенсаторные возможности подавлены. С другой стороны, необоснованное применение подобных препаратов при отсутствии серьезных показаний может привести к дисбалансу в иммунной системе за счет блокирования синтеза гомологичных эндогенных молекул по принципу механизма обратной связи. В ряде случаев продемонстрировано, что клиническая эффективность ИМД на основе рекомбинантных цитокинов возрастает при сочетанном применении с некоторыми другими ИМД. Очевидно, например, что эффективность ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) должна возрастать, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии на клетках-мишенях соответствующих рецепторов с помощью препаратов, повышающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по сочетанному применению ронколейкина с фоспренилом (ФП) или с гамавитом (в состав последнего входит нуклеинат натрия, эффективный индуктор ИЛ-1 и ИФН) – на фоне этих ИМД активность ронколейкина возрастает. Особо следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, отличающихся по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени.

Так, с помощью экспериментальной модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности фоспренила и максидина (германийорганический ИМД, стимулирующий синтез как раннего, так и позднего ИФН). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2-2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. В результате оказалось, что при тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек (панлейкопения, инфекционный ринотрахеит, калицивироз) сочетанное применение фоспренила и максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга. Во-первых, их совместное применение значительно ускоряет сроки лечения и предотвращает рецидивы заболевания, а во-вторых, позволяет значительно (более чем вдвое) снизить разовые дозы препаратов, уменьшая тем самым стоимость лечения животных. Важной проблемой при лечении вирусных инфекций остается борьба с развитием секундарных бактериальных инфекций. Как правило, с этой целью в комплекс симптоматической терапии вводят антибиотики, которые в большинстве случаев оказывают иммуносупрессивный эффект, а также повышают стоимость лечения. Исправить ситуацию может рациональное подключение к схеме терапии ИМД, более активно воздействующих на В-клетки, нежели Т-клетки (например, мастима или сальмозана). Показано, например (данные специалистов ветклиники ООО «Рост», г.Фрязино), что применение сальмозана (очищенного полисахарида из клеточной стенки сальмонелл) наряду с такими ИМД как фоспренил, максидин, гамавит, иммунофан, кинорон – не только существенно повышает эффективность лечения панлейкопении и калицивироза кошек, а также респираторных, гнойных и некоторых иных заболеваний, но и позволяет снижать дозы антибиотиков в среднем в 1,5-2 раза. При этом отмечено, что ампиокс и бензилпенициллин при применении сальмозана действуют гораздо эффективнее, что позволяет отказаться от применения дорогих антибиотиков последнего поколения.

Немаловажны при выборе ИМД для лечения вирусных инфекций и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (парвовирусный энтерит, инфекционный гепатит, панлейкопения) очень важна детоксикационная терапия для обезвреживания токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника – очевидно, что при подобных заболеваниях показано назначение таких препаратов как фоспренил, достим, а также сальмозан или гамавит (3).

Вместе с тем, существует немало ситуаций, при которых применение ИМД противопоказано. При тяжелой вирусной инфекции, например, при чуме плотоядных, на фоне развившейся иммунодепрессии добиться выздоровления практически невозможно, и ветврачу, добиваясь хрупкого баланса между иммуностимуляцией и иммуносупрессией, приходится буквально ступать по лезвию ножа при подборе терапевтических средств. Вот почему на первый план при лечении чумы плотоядных выступают препараты, способные к модуляции иммунитета, с одной стороны, и к непосредственному воздействию на вирусные частицы – с другой.

На стадии "нервной чумы" (эпилептические припадки, судороги, резкая хромота и др.), когда вирус, размножаясь в нейронах и глиальных клетках, вызывает демиелинизацию, многие специалисты рекомендуют применять глюкокортикоидные гормоны, поскольку применение на этой стадии иммуностимуляторов (например, Т-активина) способно убить собаку с нервной чумой за 1-2 дня, причем перед гибелью состояние животных резко обостряется. То же самое относится к применению на нервной стадии и некоторых других стимуляторов иммунитета (4). Например, ИФН-γ способствует повреждению нервных клеток посредством активации цитотоксических Т-клеток, поэтому ИМД, повышающие его синтез, очень часто обостряют протекание нервной чумы у собак или ускоряют наступление этой стадии заболевания. Поэтому применение таких препаратов, как достим, на нервной стадии чумы противопоказано, поскольку ускоряет развитие нервных явлений. Напротив, Мастим-OL, преимущественно воздействующий на В-клетки, применяют для лечения чумы собак, сопровождающейся поражением нервной системы. Возможно также применение на этой стадии ИМД с противовирусной активностью, обладающих сильным системным эффектом – в частности, фоспренила, который проявляет эффективность при лечении нервной стадии чумы плотоядных после непосредственного введения в ликвор.

Выводы:

1. Накопленные экспериментальные и клинические данные позволяют научно обосновать стратегию сочетанного применения ИМД при инфекционных заболеваниях мелких домашних животных.

2. Для профилактики развития секундарных инфекций при вирусных заболеваниях целесообразно подключать к схеме комплексной терапии ИМД с преимущественным воздействием на В-клетки. Это позволяет сокращать сроки лечения и снижать дозы антибиотиков.

Библиография

Санин А.В. Применение иммуномодуляторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных. Российский журнал ветеринарной медицины. 2005 N1 с.38-42.

Санин А.В., Васильев И.К., Годунов Р.С., Кожевникова Т.Н., Наровлянский А.Н., Ожерелков С.В., Третьякова Е.А., Пронин А.В. Сочетанное применение препаратов фоспренил и максидин для терапии вирусных инфекций мелких домашних животных. Ветеринарная клиника. 2004. N3. c.23-25.

Ожерелков С.В., Годунов Р.С., Бехало В.А., Нагурская Е.В., Зайцева Л.Г., Сосновская О.Ю., Васильев И.К., Наровлянский А.Н., Пронин А.В., Санин А.В. Антитоксическое действие гамавита и фоспренила при экспериментальном токсическом шоке, вызванном гемолитическим альфа-токсином S. aureus у мышей. 2004 Казань. Вет.медицина домашн.животных. Сборник статей. Вып.1.с.23-27

Бокарев А.В., Переверзева А.В. Критический анализ эффективности применения стимуляторов иммунитета при нервной форме чумы собак. Вет. Практика 2000 N3. с.7-12.

• Обсудить на Форуме