Использование антибиотиков цефалоспоринового ряда

Автор: Канд. вет. наук Сотников Владимир Валерьевич. Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург

В настоящее время цефалоспорины занимают ведущее место при лечении различных инфекций в ветеринарной практике; в большинстве случаев им отдается предпочтение в схемах начальной эмпирической терапии инфекций различной локализации. В то же время ограничивающим фактором применения цефалоспоринов является развитие резистентности микроорганизмов в результате продукции ими бета-лактамаз.
Также большое значение в выборе препарата должно отдаваться низкой токсичности для макроорганизма. Спектр действия препарата никак не связан с его токсичностью. Современные антибиотики цефалоспорины 3 и 4 поколения, карбопенемы, защищенные пенициллины обладают высокой терапевтической активностью широким спектром действия и при этом минимальным действием на организм животного.
Следует уделить внимание способу введения антибиотика. Внутривенное или внутриартериальное введение может в ряде случаев быть эффективнее, чем внутримышечное введение того же антибиотика. Принципы рациональной антибиотикотерапии должны быть руководством у ветеринарных врачей всех специальностей.
Начальная (эмпирическая) противомикробная терапия проводится с учетом органолептических свойств возбудителя, основывается на знаниях о наиболее вероятном микробном «пейзаже».
Исходя из полиэтиологической теории целесообразно проведение полиантибактериальной терапии препаратами с перекрывающими полями противомикробного спектра.
Назначение антибактериального препарата должно сопровождаться комплексной "терапией сопровождения" направленной на регуляцию тех звеньев гомеостаза, которые наиболее подвергаются агрессии данным препаратом (группой).
Так как цефалоспорины наиболее часто используются в ветеринарии препараты необходимо подробнее рассмотреть эту группу препаратов. В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято разделять на четыре поколения. Сравнительная характеристика различных поколений цефалоспоринов представлена в табл.1.

Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков
Поколения цефалоспоринов	Активность в отношении		Стабильность к бета-лактамазам
Поколения цефалоспоринов	грамположительных бактерий	грамотрицательных бактерий	стафилококков	грамотрицательных бактерий
Первое	+++	+/-	++	-
Второе	++	+	++	+/-
Третье	+	+++	+	+
Четвертое	++	+++	++	++

Цефалоспорины I поколения характеризуются высокой активностью преимущественно в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков). Их активность в отношении грамотрицательных бактерий ограниченна (в основном E.coli, Salmonella spp., Shigella spp., P.mirabilis).

Цефалоспорины II поколения характеризуются повышенной (по сравнению с цефалоспоринами I поколения) активностью в отношении грамотрицательных бактерий, прежде всего Haemophilus infuenzae и большей стабильностью к бета-лактамазам; в то же время эти препараты сохраняют высокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов. Ограничением применения препаратов II поколения является низкая активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P.rettgeri, Klebsiella spp., P.vulgaris) и природная устойчивость Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.

Появление в практике цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон), обладающих высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Однако, в последнее десятилетие наблюдается существенное повышение резистентности грамотрицательных микроорганизмов к цефалоспоринам III поколения, в основном за счет продукции ими бета-лактамаз различных типов и классов.

Проблемы в подборе эффективного антибиотика стимулируют поиск новых антибактериальных препаратов, которые, с одной стороны, позволили бы преодолеть проблему мультирезистентности грамотрицательных возбудителей инфекций, особенно продуцентов бета-лактмаз расширенного спектра, и, с другой стороны, обладали бы более высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов. Этот поиск привел к созданию в середине 90-х годов новых цефалоспориновых антибиотиков, которые были отнесены к препаратам IV поколения - цефкином (Кобактан IV 4,5% для внутривенного использования) и цефепим. Особенностью химической структуры молекулы цефалоспоринов IV поколения является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентапиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле биполярную структуру, которая обеспечивает быстрое проникновение антибиотиков через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и соединение с пенициллинсвязывающими белками, что снижает вероятность их гидролиза бета-лактамазами, локализующимися в периплазматическом пространстве. Кроме того, положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки. Аминотиазолин-метокси-иминогруппа, прикрепленная в 7 положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к бета-лактамазам.

Эти свойства цефалоспоринов IV поколения (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к бета-лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.
Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефалоспорины IV поколения, так же как цефтазидим и цефоперазон, проявляет активность в отношении P.aeruginosa. (С.В. Яковлев1999 г)

Цефкином (Кобактан IV 4,5% для внутривенного использования) и цефепим обладают определенной активностью в отношении некоторых анаэробов, однако они не действуют на наиболее частых возбудителей анаэробных инфекций брюшной полости и ран и поэтому в этих случаях, как правило, требуется сочетанное назначение с метронидазолом или клиндамицином, ванкомицином.

В многочисленных клинических исследованиях показана высокая эффективность цефалоспоринов IV поколения при лечении различных инфекций, в том числе наиболее тяжелых - пневмонии, перитонита, сепсиса, менингита, инфекций у пациентов с нейтропенией. После использования химиотерапевтических препаратов. (Beaucaire G. 1999)

Какими же в настоящее время представляются перспективы использования цефалоспоринов IV поколения в клинике?
Прежде всего, цефалоспорины IV поколения показаны для эмпирической терапии серьезных инфекций, учитывая их широкий антимикробный спектр и невысокий уровень резистентности микроорганизмов к этим препаратам. К таким инфекциям относятся пневмония тяжелого течения, сепсис, интраабдоминальные (в сочетании с метронидазолом), инфекции у пациентов после политравмы нуждающихся в интенсивной терапии, инфекции у онкологических больных, инфекции мягких тканей после травмы, при гнойных отитах у собак (в сочетании с амикацином).
Другая важная область применения цефалоспоринов IV поколения - установленный высокий уровень резистентности к цефалоспоринам III поколения грамотрицательных бактерий, выделяемых в конкретном случае, прежде всего у Enterobacter spp., Serratia marcescens, а также других Enterobaсteriaceae. Стоимость суточной дозы цефалоспоринов IV поколения в нашей стране сопоставима со стоимостью большинства препаратов III поколения. Весьма существенным с этой точки зрения является кобактан для внутривенного использования недельная доза этого препарата менее затратна чем например цефтазидим или цефоперазон и гораздо менее затратна чем использование медицинского препарата цефепима(максипима). Кроме того, цефепим и цефкином (кобактан), может применяться для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций (в сочетании с метронидазолом), на основании результатов контролируемых исследований, даже при тяжелых инфекциях, цефалоспорины IV поколения могут назначаться в режиме монотерапии.
В хирургии следует придерживаться следующих правил - введение антибиотиков должно начинаться не позднее, чем за 3 часа до разреза. Применение препаратов менее, чем за час не снижает риск развития осложнений, должна обеспечиваться достаточная концентрация (выше минимальной подавляющей концентрации) препарата в тканях операционной раны, период полувыведения антибиотика должен совпадать или превышать длительность операции, препарат должен обладать минимальными побочными эффектами. Для этой цели хорошо подходит цефкином (Кобактан для внутривенного применения)
Личный опыт применения цефалоспоринов IV поколения в нашей клинике достаточно большой более 6 лет главным образом цефепима но с появлением цефкинома (Кобактана для внутривенных инъекций) область применения цефалоспоринов IV поколения значительно расширилось ввиду его гораздо большей доступности чем у цефепима. Цефалоспорины IV поколения нами используются. После операций на позвоночнике для премедикации у пациентов, которым требуется вмешательство на спинном, головном мозге. Широкий спектр Кобактана для внутривенных инъекций и хорошая его биодоступность позволяют использовать этот препарат перед большинством проводимых в ветеринарии операций. Нами цефалоспорины IV используются у пациентов с тяжелой политравмой.
Таким образом, цефалоспорины IV поколения являются высокоэффективными и перспективными препаратами для лечения собак и кошек, и представляется рациональным более широкое внедрение и использование этих средств в клинической практике.
1 С.В. Яковлев Когда нужны цефалоспорины четвертого поколения (Москва) АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N11, стр. 4-6.
2. Е.Б. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Е.А. Алексеева, Е.Ц. Цеденжапов, В.И. Карабак, Б.Р. Гельфанд Эффективность цефепима (максипима) в лечении абдоминального сепсиса у хирургических больных АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N11, стр. 17-22.
3 Periti P. Introduction: cephalosporin generations. J Chemother 1996; 8: 2: 3-6.
4 Beaucaire G. Clinical activity of cefepime in severe infections. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 6-14.