Эффективность флураланера при пероральном или местном применении для лечения инвазии Sarcoptes scabiei var. canis у собак

Эффективность флураланера при пероральном или местном применении для лечения инвазии Sarcoptes scabiei var. canis у собак
 

Реферат

Общие сведения: в работе оценивалась эффективность флураланера, выпускаемого в виде жевательной таблетки (Бравекто) или раствора для местного применения (Бравекто раствор для точечного нанесения), против возникшей естественным образом инвазии Sarcoptes scabiei var. canis у собак.
Методы: исследование проведено на находящихся в частном владении собаках, поражённых S. scabiei var. canis. все собаки, жившие в одном домохозяйстве с поражённой собакой, были включены в одну из 3 групп (2 группы, получавшие флураланер, и 1 группу отрицательного контроля). всем собакам из одного домохозяйства назначалось одно и то же лечение, причём одна собака из каждого домохозяйства отбиралась для дальнейшего наблюдения и оценки. в исследование включено в общей сложности 29 собак, у которых подтвержден диагноз саркоптоз. на 0-й день все собаки в группе 1 (n = 9) однократно получили флураланер перорально в минимальной дозе 25 мг/кг массы тела; все собаки в группе 2 (n = 11) были однократно обработаны флураланером для наружного применения в дозе 25 мг/кг массы тела; собаки в группе 3 (n = 3) однократно обработаны физраствором как средством для местного применения. Количество клещей Sarcoptes scabiei var. canis на каждой собаке определялось до лечения и через 4 недели после лечения в глубоких кожных соскобах (площадью ок. 4 см²) с 5 участков тела. Клинические симптомы инвазии (напр., эритематозные папулы, налёт, чешуйки и корки, облысение участков тела) и зуд регистрировали в те же моменты времени.
Результаты: однократное пероральное или местное применение флураланера привело к 100% снижению количества клещей после обработки (группа 1: Р = 0,0009; группа 2: Р = 0,0011). Регрессия клинических симптомов через 4 недели после лечения была неоднородна, наблюдалось улучшение клинической картины эритематозных папул, налёта и корок, а также зуда. У всех собак, получавших флураланер, наблюдалось общее улучшение с точки зрения отрастания шерсти в сравнении с наблюдениями до лечения.
Выводы: применение препарата флураланер перорально или наружно у собак с естественной инвазией приводит к истреблению клещей Sarcoptes scabiei var. canis и улучшению клинических симптомов в течение 4-недельного периода наблюдений.

 

Общие сведения

Эктопаразиты являются частой причиной дерматологических болезней у собак. Относящиеся к таким паразитам клещи Sarcoptes scabiei представляют собой причину одной из наиболее распространённых в мире клещевых инвазий [1]. S. scabiei — клещи, образующие ходы в коже; они поражают не только собак, но и кошек [2], свиней [3], енотовидных собак [4], кроликов [5], овец [6] и человека [7].
Клещи предпочтительно населяют менее волосистые части тела хозяина, а тяжесть клинических симптомов и клещевой инвазии на различных областях поверхности кожи у разных видов может отличаться. Клещ, вызывающий саркоптоз у собак, известен как S. scabiei var. canis. Саркоптоз является высокозаразным заболеванием, сопровождающимся сильным зудом; из-за этого он относится к наиболее дискомфортным кожным заболеваниям собак. Частота поражения S. scabiei var. canis не зависит от времени года, возраста, породы и пола; заражение наступает при непосредственном контакте с поражённой собакой или её подстилкой [1]. К клиническим симптомам относятся интенсивный непрерывный зуд, эритематозная сыпь, папулы и желтоватые корки, образующиеся на поверхности кожи, а также алопеция [9]. Наиболее сильно поражается кожа вокруг глаз, ушных раковин, локтевых и скакательных суставов; со временем поражение распространяется и на другие участки [1]. В университетских ветеринарных клиниках в Северной Америке клещевая чесотка относится к наиболее часто диагностируемым кожным болезням [10]. Заключительный диагноз S. scabiei ставится по результатам микроскопии при обнаружении клещей и их яиц в кожных соскобах [11], хотя выявление клещей может быть затруднено.
Зарегистрированные в данный момент препараты для лечения клещевой чесотки могут содержать такие активные ингредиенты, как селамектин [12], имидаклоприд/ моксидектин [13] и, в некоторых странах, амитраз [14], применяемые наружно. В последнее время в некоторых регионах появился вариант перорального применения сароланера, вещества из группы изоксазолинов. Для устранения клещей это соединение может потребовать нескольких применений [15]; таким образом, оно требует приверженности владельца животного применению соответствующего препарата в течение длительного времени.

Флураланер — это изоксазолиновый эктопаразитицид, обеспечивающий длительную стабильную эффективность против клещей и блох у собак [16]. Однократное применение флураланера также является высокоэффективным в отношении генерализованного демодекоза у собак [17]. В настоящем исследовании оценивалась эффективность однократного применения флураланера (Бравекто) в виде жевательной таблетки или раствора для точечного нанесения при лечении естественной инвазии Sarcoptes scabiei var. canis у собак.

Методы

План исследований

Это слепое рандомизированное контролируемое исследование эффективности в параллельных группах проводилось в Южно-Африканской Республике. Процедуры исследования соответствовали правилам надлежащей клинической практики (Руководство VICH GL9, Надлежащая клиническая практика, ЕМА, 2000). Маскировка персонала, принимавшего участие в исследовании, осуществлялась за счёт разделения исследовательских функций. Весь персонал, осуществлявший наблюдения или уход за животными, осмотр на наличие клещей или подсчёт клещей после лечения, не был осведомлён о распределении животных по группам.

Критерии включения

Собаки включались в исследование при наличии естественной инвазии S. scabiei var. canis подтверждённой кожными соскобами, если они были здоровы по результатам физикального осмотра за исключением видимых клинических симптомов клещевой чесотки, т.е. постоянного зуда, алопеции, эритематозной сыпи и желтоватых корок на поражённых участках кожи, не являлись хозяевами клещей рода Demodex, не получали препаратов с акарицидным/инсектицидным эффектом как минимум за 8 недель до лечения.
Если одна из собак в домохозяйстве соответствовала критериям включения, то всё домохозяйство включалось в исследование и случайным образом распределялось в одну из 3 групп (2, получавшие лечение флураланером, и 1 группа отрицательного контроля). Всем собакам в каждом включённом в исследование домохозяйстве назначалось одно и то же лечение, однако дальнейшие наблюдения, оценки и расчёт эффективности проводились только для той собаки, которая соответствовала критериям включения. Перед включением в исследование у владельца собаки получали согласие на участие.

Информация о животных

В исследование включено в общей сложности 29 собак (19 кобелей и 10 сук). Все собаки были смешанной поро­ды (в основном беспородные) старше 6 месяцев и массой тела от 5,6 до 25,3 кг на момент лечения, а у сук не было клинических признаков беременности или лактации. В течение всего исследования все собаки оставались со своими владельцами в обычных условиях содержания. Корм и вода для питья предоставлялись в соответствии с предыдущими предпочтениями владельца, а контакт с другими животными не ограничивался.

Применение препарата

На 0 день (т.е. день получения препарата) собаки в группе 1 (n = 9) однократно получили внутрь жевательные таблетки флураланера в минимальной дозе 25 мг флураланера / кг массы тела. Доза для перорального введения определялась индивидуально исходя из массы тела животного и номинального содержания флураланера в таблетках. Собаки получали либо единичные целые таблетки флураланера, содержащие 112,5 мг, 250 мг или 500 мг действующего вещества, либо комбинации таблеток, составленные так, чтобы получить дозу, близкую к рассчитанной целевой дозе. Таблетки давали животным через 20 (±10) минут после еды путём помещения в заднюю часть ротовой полости на язык для стимуляции глотания. Рвоты или срыгивания не наблюдалось ни у одной собаки. Собаки в группе 2 (n = 11) были однократно обработаны раствором флураланера для точечного нанесения в дозе 25 мг флураланера / кг массы тела. Собаки в группе 3 (n = 9) были однократно обработаны физраствором как средством для местного применения в объёме 0,09 мл/кг массы тела. Группа отрицательного контроля была включена, чтобы предотвратить систематическую ошибку при оценке количества клещей персоналом. У собак в группах 2 и 3 обрабатывались только участки кожи, на которых не наблюдалось признаков поражения. Наружная обработка проводилась собакам в положении стоя на одном или нескольких участках на средней линии спины, от лопаток до основания хвоста, в зависимости от общего объёма наносимого средства. Шерсть раздвигали, кончиком одноразового шприца, удерживаемого вертикально, касались кожи и наносили раствор/физраствор непосредственно на кожу, опорожняя шприц путём нажатия на поршень. Ни у одного из обработанных животных не наблюдалось признаков неправильной обработки, в частности, пролития или стекания препарата.

Оценка количества клещей

На 5 различных участках кожи (площадью ок. 4 см²) с симптомами клещевой чесотки перед лечением брали кожный соскоб, сжимая кожу между пальцами, а затем соскребая материал до появления лёгкого капиллярного кровотечения. Собаки, у которых в соскобах обнаруживали клещей, могли быть включены в исследование, а соскоб повторяли через 4 недели после лечения для оценки эффективности терапии. Каждый соскоб переносили на отдельное подписанное предметное стекло с минеральным маслом и рассматривали под стереомикроскопом на наличие живых клещей S. scabiei var. canis. Количество живых клещей подсчитывали в каждом соскобе.

Оценка зуда и состояния кожи

Клинические симптомы и степень чесоточного поражения кожи у каждой собаки оценивали до лечения и через 4 недели после лечения. У каждой собаки оценивали следующие параметры, помечая наблюдения на силуэте (на левой и правой стороне тела каждой собаки): участки тела с эритематозными папулами; участки тела, покрытые налётом, чешуйками и корочками; участки тела с потерей шерстяного покрова (алопецией). Кроме того, наличие или отсутствие зуда оценивалось путём наблюдения за собакой в течение 5 мин.

Анализ данных

Статистический анализ проведён с помощью пакета программного обеспечения SAS^® (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США, версия 9.3); в качестве статистических единиц использовались отдельные собаки. Основным исследуемым параметром в исследовании было общее количество клещей, обнаруженных в кожных соскобах после лечения. Эффективность в % в отношении клещей S. scabiei var. canis рассчитывалась исходя из средних геометрических по формуле Эбботта:
Эффективность (%) = 100 x (Мс - Мт),
где Мс — среднее геометрическое общего количества клещей в контрольной группе (группе 3), а Мт — среднее геометрическое общего количества клещей в группе терапии (группе 1 или 2). Для подтверждения правильности расчёта эффективности использовалось количество клещей S. scabiei var. canis после логарифмирования [ln(x+1)]. Достоверность различий между логарифми­рованным количеством S. scabiei var. canis в получавших лечение группах в сравнении с их логарифмированным количеством в контрольной группе оценивали в рамках смешанной линейной модели, в которой группа животных была фиксированным эффектом, а блок — случайным эффектом. Двусторонний уровень достоверности был установлен Р < 0,05 (односторонний дисперсионный анализ с эффектом терапии).
Доля успешных случаев, т.е. количество собак без клещей через 4 недели после лечения, рассчитывали следующим образом: доля успешных (n) = количество собак с отсутствием живых клещей в группе / общее количество собак в группе.
Дополнительным исследуемым параметром была регрессия клинических симптомов, которые оценивались описательным способом путём сравнения наблюдений каждого параметра до и после лечения. В отношении потери шёрстного покрова проводили полуколичественную оценку отрастания шёрстного покрова (участки тела с отрастанием 0—50%; участки тела с отрастанием 50—90% и участки тела с отрастанием шерсти > 90%).

Результаты

Ни у одной собаки в течение 4-недельного периода наблюдений после лечения не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с лечением флураланером. Однако 3 собаки, прошедшие наружную обработку флураланером, не завершили участие в исследовании. Одна собака была убита представителями местного населения, а ещё 2 умерли. Причина смерти не была установлена, однако вероятно, что летальный исход обусловлен вторичной инфекцией на фоне клещевой чесотки [18]. У 6 из 9 контрольных собак через 4 недели после обработки получены соскобы кожи, положительные на клещей (среднее количество клещей 7,9), в то время как у 3 собак клещи отсутствовали. Ни у одной из собак, получавших флураланер внутрь или наружно, клещи не были обнаружены ни в одном кожном соскобе, полученном через 4 недели после лечения, что соответствует 100% эффективности в обеих группах (группа 1: Р = 0,0009, группа 2: Р = 0,0011; табл. 1). Все получавшие лечение собаки были свободны от клещей; таким образом, достигнута 100% доля успешных случаев.
Наблюдаемые изменения клинических симптомов во всех группах были неоднородны (табл. 2). Ни у одной из собак, получавших флураланер наружно (n = 8), через 4 недели после лечения не наблюдалось налёта, корочек и эритематозных папул. Количество собак, у которых имелись чешуйки, выросло с 5 до лечения до 7 после лечения, в то время как зуд после лечения отмечен лишь у 1 собаки по сравнению с 4 собаками до лечения.
После перорального применения флураланера (n = 9) клинические симптомы прошли у 4 (корочки), 1 (эритематозные папулы) и 3 (зуд) собак. Количество собак с шелушением увеличилось с 4 перед лечением до 7 после лечения.
Отрастание шёрстного покрова через 4 недели после лечения наблюдалось у всех собак, получавших флураланер внутрь или наружно (табл. 3).

Таблица 1. Среднее количество клещей и эффективность (%) после однократного перорального или местного применения флураланера у собак с естественной инвазией Sarcoptes scabiei var. canis

n — количество собак в группе,
н/п — неприменимо
а — среднее геометрическое
b — собаки с нулевым количеством клещей исключены
с — односторонний дисперсионный анализ с эффектом терапии

Таблица 2. дерматологические симптомы у собак с клещевой чесоткой до и через 4 недели после лечения флураланером

Таблица 3. Восстановление шёрстного покрова у собак с клещевой чесоткой после перорального и местного лечения флураланером.

а — Доля восстановления шёрстного покрова оценивается как оценка доли шёрстного покрова через 4 недели после лечения в сравнении с исходной площадью бесшёрстных участков, установленной до применения флураланера.

Обсуждение результатов

При пероральном или местном применении флураланер проявляет высокую эффективность в отношении естественной инвазии Sarcoptes scabiei var. canis у собак. Наблюдаемые отличия способов применения по эффективности отсутствуют. Эффективность флураланера в отношении клещей Sarcoptes соответствует опубликованным данным об эффективности перорального применения флураланера против клещей Demodex у собак [17]. Уничтожение клещей привело к наблюдаемому восстановлению шёрстного покрова в течение 4 недель после лечения. Однако регрессия клинических симптомов была неоднородна в обеих группах, получавших флураланер; возможно, что мёртвые клещи, остающиеся в коже, продолжают вызывать местное раздражение в течение 4 недель после терапии.

У 3 из 9 контрольных собак через 4 недели после обработки не наблюдалось клещей в соскобах кожи, что, по-видимому, указывает на спонтанную регрессию клещевой инвазии. Наблюдались трудности при поиске клещей в кожных соскобах собак с очевидными клиническими симптомами саркоптоза, особенно при сильном зуде, долговременном течении заболевания либо многократном купании или окунании [8]. Признаки спонтанной регрессии у контрольных животных наблюдались и в других лабораторных исследованиях с нелечеными контрольными животными [19] или животными, получавшими плацебо [15, 20]. У получавших плацебо собак, которые во время исследования проходили лечение иммунодепрессантами, инвазия не прекратилась [15]. Сложность поиска клещей в кожных соскобах может повлиять на расчёты эффективности; тем не менее, применение иммунодепрессантов у собак в полевом исследовании неприемлемо.

Полная ликвидация клещей на фоне терапии флураланером также привела к снижению количества собак с зудом. Инвазия чесоточного клеща сопровождается интенсивным зудом, что доставляет поражённой собаке сильный дискомфорт из-за постоянной потребности в расчёсывании. Даже мёртвые клещи продолжают вызывать интенсивный зуд; после успешного лечения необходимо некоторое время, чтобы зуд прошёл, а поражение кожи исчезло. Увеличение количества собак с шелушением кожи предположительно сопряжено с процессом заживления кожных покровов.

В данном исследовании 4-недельный срок между лечением и оценкой поражения кожи, вероятно, оказался слишком коротким для полной регрессии дерматологических поражений.

Лечение флураланером обеспечивает системный эктопаразитицидный эффект продолжительностью до 12 недель в отношении клещей и блох у собак [16, 21]; как следствие, применение флураланера должно обеспечить стабильный контроль над инвазией чесоточного клеща у восприимчивых собак.

Выводы

Применение препарата флураланер перорально или наружно у собак с естественной инвазией приводит к истреблению клещей Sarcoptes scabiei var. canis и улучшению клинических симптомов в течение 4-недельного периода наблюдений.

Литература:

1. Curtis CF. Current trends in the treatment of Sarcoptes, Cheyletiella and Oto- dectes mite infestations in dogs and cats. Vet Dermatol. 2004;15:108-14.
2. Malik R, McKellar Stewart K, Sousa CA, Krockenberger MB, Pope S, Ihrke P, Beatty J, Barrs VR, Walton S. Crusted scabies (sarcoptic mange) in four cats due to Sarcoptes scabiei infestation. J Feline Med Surg. 2006;8:327-39.
3. Goyena E, Ruiz de Ybanez R, Martinez-Carrasco C, Balseiro A, Alonso de Vega F, Casais R, Prieto M, Garcia-Marin JF, Berriatua E. On the aggregated nature of chronic Sarcoptes scabiei infection in adult pigs. Vet Parasitol. 2013;192:301-6.
4. Kido N, Itabashi M, Takahashi M, Futami M. Epidemiology of sarcoptic mange in free-ranging raccoon dogs (Nyctereutes procyonoides) in Yokohama, Japan. Vet Parasitol. 2013;191:102-7.
5. Millan J, Casais R, Delibes-Mateos M, Calvete C, Rouco C, Castro F, Colomar V, Casas-Diaz E, Ramirez E, Moreno S, et al. Widespread exposure to Sarcoptes scabiei in wild European rabbits (Oryctolagus cuniculus) in Spain. Vet Parasitol. 2012;183:323-9.
6. Rahbari S, Nabian S, Bahonar AR. Some observations on sheep sarcoptic mange in Tehran province, Iran. Trop Anim Health Prod. 2009; 41:397-401.
7. Hengge UR, Currie BJ, Jager G, Lupi O, Schwartz RA. Scabies: a ubiquitous neglected skin disease. Lancet Infect Dis. 2006;6:769-79.
8. Scott D, Miller W, Griffin C. Parasitic skin disease. In: Muller and Kirk's Small Animal Dermatology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2001. p. 423-516.
9. Arlian LG, Morgan MS, Rapp CM, Vyszenski-Moher DL. Some effects of sarcoptic mange on dogs. J Parasitol. 1995;81:698-702.
10. Sischo WM, Ihrke PJ, Franti CE. Regional distribution of ten common skin diseases in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1989;195:752-6.
11.  Ghubash R. Parasitic miticidal therapy. Clin Tech Small Anim Pract. 2006;21:
12. Six RH, Clemence RG, Thomas CA, Behan S, Boy MG, Watson P, Benchaoui HA, Clements PJ, Rowan TG, Jernigan AD, Efficacy and safety of selamectin against Sarcoptes scabiei on dogs and Otodectes cynotis on dogs and cats presented as veterinary patients. Vet Parasitol. 2000;91:291-309.
13. Fourie LJ, Heine J, Horak IG. The efficacy of an imidacloprid/moxidectin combination against naturally acquired Sarcoptes scabiei infestations on dogs. Aust Vet J. 2006;84:17-21.
14. Fourie LJ, Kok DJ, du Plessis A, Rugg D. Efficacy of a novel formulation of metaflumizone plus amitraz for the treatment of sarcoptic mange in dogs. Vet Parasitol. 2007;150:275-81.
15.  Becskei C, De Bock F, Illambas J, Cherni JA, Fourie JJ, Lane M, Mahabir SP, Six RH. Efficacy and safety of a novel oral isoxazoline, sarolaner (Simparica), for the treatment of sarcoptic mange in dogs. Vet Parasitol. 2016;222:56-61.
16.  European, Commission: Community register of veterinary medicinal products, Product information: Bravecto: Annex 1 Summary of Product Characteristics http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp7curMpages/medicines/veteri- nary/medicines/002526/vet_med_000285.jsp&mid=WC0b01ac058001fa1c. Accessed 23 June 2016.
17.  Fourie JJ, Liebenberg JE, Horak IG, Taenzler J, Heckeroth AR, Frenais R. Efficacy of orally administered fluralaner (Bravecto) or topically applied imidacloprid/ moxidectin (Advocate) against generalized demodicosis in dogs. Parasit Vectors. 2015;8:187.
18.  Nakagawa TL, Takai Y, Kubo M, Sakai H, Masegi T, Yanai T. A pathological study of sepsis associated with sarcoptic mange in raccoon dogs (Nyctereutes procyonoides) in Japan. J Comp Pathol. 2009;141:177-81.
19.  Gaxiola S, Gaxiola J, Perez A, Yoon S, Irwin J, Halos L, Alva R. Effectiveness of two topical treatments with a combination fipronil/amitraz/(S)-methoprene against natural infestations of mites (Sarcoptes scabiei var. canis) on dogs. Int J Apl Vet Med. 2013;11:10-5
20.  Shanks DJ, McTier TL, Behan S, Pengo G, Genchi C, Bowman DD, Holbert MS, Smith DG, Jernigan AD, Rowan TG. The efficacy of selamectin in the treatment of naturally acquired infestations of Sarcoptes scabiei on dogs. Vet Parasitol. 2000;91:269-81.
21.  European, Commission: Community register of veterinary medicinal products, Product information Bravecto spot-on: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/medicines/veterinary/medicines/002526/vet_med_000285. jsp&mid=WC0b01ac058001fa1c. Accessed 23 June 2016.